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análisis de regresión lineal. Comúnmente, la relación
puede ser representada por una función lineal,
cuadrática o cúbica sobre una escala aritmética o
logarítmica. Es aconsejable emplear métodos
estadísticos para ensayar la bondad del ajuste de los
datos sobre todos los lotes y lotes combinados
(cuando corresponda) de las curvas o rectas obtenidas.
En algunos casos, es posible extrapolar los datos
del estudio de larga duración más allá del periodo de
observación, para extender el periodo de reanálisis,
particularmente cuando los datos del estudio
acelerado apoyan esta posibilidad, la bondad del
ajuste de cualquier modelo matemático, el tamaño del
lote, la existencia de otros datos de estabilidad, el
conocimiento del mecanismo de degradación, etc. En
estos casos se supone que las características cinéticas
de la degradación permanecen invariables más allá de
los datos observados, esta circunstancia debe
demostrarse al justificar cualquier extrapolación.
Rotulado
- En base de la evaluación de la
estabilidad de la sustancia, debe establecerse un
intervalo de temperaturas de almacenamiento de
acuerdo con los requisitos establecidos. Cuando
corresponda, deben establecerse requisitos específicos
particularmente para sustancias que no admiten el
congelamiento.
Como resultado de la información obtenida a
partir del estudio de estabilidad, debe indicarse la
fecha de reanálisis.
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD SOBRE
PRODUCTOS FARMACÉUTICOS
Procedimientos y criterios
- El diseño del
programa de estabilidad para un producto
farmacéutico debe hacerse sobre la base de la
información obtenida durante los estudios de
preformulación y formulación. Se deben estimar los
cambios que pueden ocurrir durante el
almacenamiento y sobre esta base seleccionar las
variables de la formulación a estudiar durante el
ensayo.
La información de estabilidad tanto en los estudios
de estabilidad acelerado como en los de larga
duración debe obtenerse sobre tres lotes piloto de la
misma formulación y concentración en los envases
primarios definitivos. Cuando sea posible, los lotes
del producto deben elaborarse empleando lotes
diferentes de sustancia.
Los ensayos deben cubrir todos los atributos que
puedan modificarse durante el almacenamiento y
aquéllos que tengan influencia sobre la calidad,
seguridad y eficacia. Los procedimientos analíticos
deben validarse y ser indicadores de la estabilidad.
La necesidad y el grado de las repeticiones dependen
de los resultados de los estudios de validación.
Los ensayos a realizar durante el estudio deben
cubrir no solamente la estabilidad química y biológica
sino también los cambios en las propiedades físicas y
características
organolépticas,
atributos
microbiológicos y ensayos funcionales. Deben
determinarse además, el mantenimiento de la
concentración y eficacia de los conservantes mediante
ensayos y valoraciones apropiadas.
Especificaciones
- Los criterios de aceptación del
periodo de vida útil deben determinarse considerando
toda la información de estabilidad disponible.
Cuando corresponda, se deben incluir los límites
máximos para los productos de degradación y para
otras determinaciones, por ejemplo límites máximos o
mínimos para tamaño de partícula o velocidad de
disolución.
En la
Tabla
se indican las condiciones y tiempos
mínimos de estudios de larga duración y acelerados.
Los estudios de larga duración son obligatorios.
Deben tener un mínimo de doce meses de duración
para su presentación para el registro aunque deben
continuarse hasta cubrir el periodo de vida útil
propuesto y quedar a disposición de la Autoridad
Sanitaria. El estudio de estabilidad acelerado y los de
condición intermedia son optativos, pero pueden
emplearse para evaluar el efecto de periodos cortos de
no cumplimiento de las condiciones de
almacenamiento fijadas (por ej., durante la
distribución).
Puede ser necesario aplicar consideraciones
especiales para los productos que cambien física o
químicamente a bajas temperaturas, por ej., las
suspensiones o emulsiones que pueden sedimentar o
separarse, los aceites y las preparaciones semisólidas
que pueden aumentar su viscosidad. Cuando se
emplean bajas temperaturas, el ensayo acelerado de
seis meses deberá efectuarse a una temperatura por lo
menos 15 °C por encima de la temperatura designada
para el estudio de larga duración, junto con
condiciones apropiadas de humedad relativa para esa
temperatura. Por ej., para un producto que debe ser
almacenado bajo refrigeración, el ensayo acelerado
deberá realizarse a 25 2 °C / 60 5 % HR.
Condiciones de almacenamiento durante el
estudio
- La duración del estudio y las condiciones
de almacenamiento deben ser suficientes para cubrir
la distribución, almacenamiento y periodo de uso
subsiguiente (por ej., la reconstitución o la dilución
según se indique en el rótulo). En el caso de
productos que deben ser reconstituidos para su
administración, se deben establecer las condiciones de
almacenamiento y las correspondientes fechas de