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vencimiento para el producto antes y después de
reconstituido.
El almacenamiento bajo condiciones de
humedades relativas altas se aplica particularmente a
productos farmacéuticos sólidos. Para productos tales
como soluciones, suspensiones, etc., contenidos en
envases diseñados para proveer una barrera
permanente a la pérdida de agua, el almacenamiento
específico bajo condiciones de humedad relativa alta
no es necesario, pero debe aplicarse el mismo
intervalo de temperaturas. La humedad relativa baja
(por ej., 10 a 20 % HR) puede afectar adversamente a
productos envasados en envases semipermeables (por
ej., soluciones en bolsas plásticas, gotas nasales en
envases plásticos pequeños, etc.) y debe considerarse
la realización del ensayo bajo tales condiciones.
Cuando se producen cambios significativos
durante el estudio acelerado, deben realizarse estudios
adicionales en condiciones intermedias (por ej.,
30 2 °C / 60 5 %HR. Un cambio significativo en
un estudio acelerado puede definirse como:
1. una pérdida del 5 % de potencia del valor
inicial de valoración de un lote;
2. cualquier producto de degradación que exceda
los límites establecidos;
3. el producto excede sus límites de pH;
4. los resultados del ensayo de disolución están
fuera de los límites especificados;
5. el producto no cumple con las especificaciones
de apariencia y propiedades físicas como color, se
produce separación de fases, suspendibilidad, dureza,
etc.
Frecuencia de los ensayos
- La frecuencia de los
ensayos debe ser suficiente para establecer las
características de estabilidad del producto.
Para estudios de larga duración, se establece un
ensayo cada 3 meses durante el primer año, cada
6 meses durante el segundo año y luego anualmente.
Los estudios acelerados deben ensayarse en un
mínimo de tres tiempos, incluyendo los puntos
iniciales y finales.
Envases
- El estudio debe efectuarse en el envase
primario definitivo.
Evaluación
- Debe adoptarse un enfoque
sistemático para la presentación y la evaluación de la
información de estabilidad que debe cubrir, según
corresponda, características físicas, químicas,
biológicas y microbiológicas, incluyendo propiedades
particulares del producto farmacéutico (por ej.
velocidad de disolución para las formas sólidas de uso
oral).
El grado de variabilidad de los lotes individuales
compromete en cierta medida las extrapolaciones que
deban hacerse sobre los futuros lotes de producción
con respecto al cumplimiento de las especificaciones
hasta la fecha de vencimiento.
Un enfoque aceptable para los atributos
cuantificables que se supone deben disminuir con el
tiempo, consiste en determinar el tiempo al cual el
límite inferior del intervalo de confianza (p = 95 %)
para la curva de degradación media intercepte el
límite inferior del intervalo de aceptación. Para los
atributos que aumentan con el tiempo, se determina el
tiempo al cual el límite superior del mismo intervalo
de confianza intercepte el límite superior del intervalo
de aceptación. Si el análisis muestra que la
variabilidad lote a lote es pequeña, es ventajoso
combinar los datos en una estimación total, y ésto
puede realizarse aplicando ensayos estadísticos
apropiados. Si no es apropiado combinar datos de
varios lotes, la vida útil puede determinarse a partir
del lote que se haya mantenido dentro de las
especificaciones durante el menor tiempo.
La naturaleza de las degradaciones determinará la
necesidad de la transformación de los datos para el
análisis de regresión lineal. Comúnmente, la relación
puede ser representada por una función lineal,
cuadrática o cúbica sobre una escala aritmética o
logarítmica. Es aconsejable emplear métodos
estadísticos para probar la bondad del ajuste de los
datos sobre todos los lotes y lotes combinados
(cuando corresponda) de las rectas o curvas obtenidas.
En caso de omitir el análisis estadístico, debe
proveerse una justificación detallada de tal decisión.
Tabla.
Estudios de Estabilidad.
TIPO DE ESTUDIO
TEMPERATURA
HUMEDAD TIEMPOS MÍNIMOS
Estudios de larga duración
25 2 °C
60 5 %
12 meses
Estudios acelerados
40 2 °C
75 5 %
6 meses